Populaire Berichten

Editor'S Choice - 2019

Een Braf-kinase-inactieve mutant induceert longadenocarcinoom

Anonim

De initiërende oncogene gebeurtenis bij bijna de helft van de adenocarcinomen van menselijke longen is nog onbekend, een feit dat de ontwikkeling van selectief gerichte therapieën compliceert. Toch herbergen deze tumoren een aantal veranderingen zonder duidelijke oncogene functie inclusief BRAF-inactiverende mutaties. Onderzoekers aan het Spaanse National Cancer Research Center (CNIO) hebben aangetoond dat de expressie van een endogene Braf (D631A) ininase-inactieve isovorm bij muizen (overeenkomend met de menselijke BRAF (D594A) -mutatie) in vivo longadenocarcinoom triggert, wat aangeeft dat BRAF- inactiverende mutaties initiëren gebeurtenissen in longoncogenese. Het artikel, gepubliceerd in Nature, geeft aan dat de signaalintensiteit van de MAPK-route een cruciale bepalende factor is, niet alleen bij de ontwikkeling van tumoren, maar ook bij het dicteren van de aard van de kanker-initiërende cel en uiteindelijk het resulterende tumorfenotype.

advertentie


De RAS-MAPK-signaleringscascade dient als een centraal knooppunt bij het overdragen van signalen van membraanreceptoren naar de kern. Deze weg is afwijkend geactiveerd in een substantieel deel van menselijke kankers. Er is ook overvloedig bewijs dat verhoogde RAS-MAPK-signalering resulteert in cellulaire toxiciteit die kan dienen als een natuurlijke barrière tegen kankerprogressie in het vroege ontstaan ​​van tumoren. Deze bevindingen suggereren dat gedefinieerde drempels van RAS-MAPK-activiteit vereist zijn voor zowel homeostase als voor kwaadaardige transformatie, maar dwingend genetisch bewijs ontbreekt.

Mutatie-analyse van verschillende humane kankers heeft onlangs aangetoond dat van de BRAF - een component van de RAS-MAP-kinaseweg - hotspots in longadenocarcinoom die welke resulteren in inactiverende mutaties de overhand hebben over de V600E-activerende substitutie, de belangrijkste oncogene vorm in andere tumoren zoals melanoom. De bijdrage van BRAF-inactieve mutanten aan de progressie van longkanker is echter onduidelijk.

Met behulp van openbare databases hebben onderzoekers inactiveerde BRAF-mutaties geïdentificeerd in een subset van door KRAS aangestuurde menselijke longtumoren. Vervolgens hebben onderzoekers, met behulp van muismodellen, deze waarnemingen gerepliceerd, wat aantoont dat de co-expressie van oncogene Kras en inactieve Braf het begin van longadenocarcinoom duidelijk verhoogt. Ook versnelt deze combinatie de tumorprogressie wanneer de inactiverende Braf-mutatie genetisch wordt geïnduceerd in geavanceerde tumoren. Verrassenderwijs is in ditzelfde onderzoek aangetoond dat, afzonderlijk, de inactiverende mutaties van Braf ook oncogene gebeurtenissen zijn die het uiterlijk van longadenocarcinoom induceren.

Het artikel geeft het eerste genetische bewijs dat aantoont dat een kinase-inactiverende Braf-mutatie de ontwikkeling van longadenocarcinoom induceert. Bovendien suggereren de resultaten dat longadenocarcinoompatiënten met hypoactieve BRAF baat kunnen hebben bij therapieën op basis van selectieve CRAF-remmers.

advertentie



Verhaal Bron:

Materiaal geleverd door Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) . Opmerking: inhoud kan worden bewerkt voor stijl en lengte.


Journal Reference :

  1. Patricia Nieto, Chiara Ambrogio, Laura Esteban-Burgos, Gonzalo Gómez-López, María Teresa Blasco, Zhan Yao, Richard Marais, Neal Rosen, Roberto Chiarle, David G. Pisano, Mariano Barbacid, David Santamaría. Een Braf-kinase-inactieve mutant induceert longadenocarcinoom . Natuur, 2017; DOI: 10.1038 / nature23297