Populaire Berichten

Editor'S Choice - 2019

Computersimulaties helpen bij het voorspellen van effectieve kandidaat-geneesmiddelen

Anonim

Het gebruik van computersimulaties om te voorspellen welke kandidaat-geneesmiddelen het grootste potentieel bieden, is tot nu toe niet erg betrouwbaar geweest, omdat zowel kleine medicijnachtige moleculen als de aminozuren van eiwitten zoveel variëren in hun chemie. Uppsala-onderzoekers hebben het nu slim genoeg om een ​​methode te ontwikkelen die zich heeft bewezen nauwkeurig, betrouwbaar en algemeen te zijn.

advertentie


De grootste klasse van menselijke doeleiwitten voor geneesmiddelen zijn de zogenaamde G-eiwit-gekoppelde receptoren. Het zijn doelwitten voor ongeveer 40 procent van alle geneesmiddelen op de markt. Deze receptoren worden gevonden in het celmembraan en behandelen de communicatie tussen de buitenkant en de binnenkant. Wanneer ze reageren op externe stimuli, bijvoorbeeld door bindende moleculen, vindt een structurele transformatie plaats aan de binnenkant die een signaalcascade veroorzaakt (zie 2012 Nobelprijs voor chemie).

"Op deze manier reguleren deze receptoren onze zintuigen van geur, smaak en visie, evenals een aantal andere condities en gevoelens", legt professor Johan Åqvist uit, die het onderzoek leidde, dat nu wordt gepubliceerd in het tijdschrift PLoS Computational Biology.

Van de ruwweg 900 G-gebonden eiwitreceptoren bij mensen, kennen we vandaag de driedimensionale moleculaire structuur van slechts ongeveer twintig. Het is belangrijk om deze moleculaire structuur te kennen wanneer geneesmiddelen worden ontwikkeld.

De methode die vandaag wordt gebruikt om te begrijpen hoe de receptoren werken, is ingewikkeld en tijdrovend. Eerst wordt de bindingssterkte van reeksen moleculen gemeten (de binding van zogenaamde agonisten en antagonisten). Vervolgens worden mutaties in de receptoren geïnduceerd om te zien hoe de bindingseigenschappen worden beïnvloed.

"Dit is zowel tijdrovend als vaak moeilijk, omdat de genetisch gemodificeerde receptoren in levende cellen tot expressie moeten worden gebracht. Met onze computationele methode kan de mutatie in de computer worden gecreëerd en het effect op receptorbinding kan met grote precisie worden berekend, "zegt Johan Åqvist.

Het probleem met dit type computersimulatie was eerder dat de aminozuren van de eiwitten zo verschillend zijn, in termen van grootte, elektrische lading, enz., Die problemen in de berekeningen heeft opgeleverd. Maar toen de onderzoekers de procedure verdeelden in een lange reeks kleinere berekeningen, gebeurde er iets - plotseling kregen ze exacte en stabiele resultaten.

De methode is nu getest op een neuropeptidereceptor en het is aangetoond dat het met grote betrouwbaarheid zowel de effecten van mutaties als het vermogen van de receptor om een ​​reeks verschillende moleculen te binden kan voorspellen. De methode maakt het ook mogelijk om te bepalen of een driedimensionaal structureel model van de moleculen die aan elkaar zijn gebonden correct is.

"De resultaten zijn briljant, we denken dat dit potentieel enorm nuttig is in geneesmiddelenonderzoek, het maakt het simpelweg gemakkelijker en sneller om kandidaten voor nieuwe medicijnen te vinden." De berekeningsmethode is ook zo algemeen dat het kan worden gebruikt om alle geneesmiddelen te bestuderen. soorten andere eiwitten gebonden aan verschillende soorten functionele moleculen ", zegt Johan Åqvist.

advertentie



Verhaal Bron:

Materiaal geleverd door Uppsala University . Origineel geschreven door Anneli Waara. Opmerking: inhoud kan worden bewerkt voor stijl en lengte.


Journal Reference :

  1. Lars Boukharta, Hugo Gutiérrez-de-Terán, Johan Åqvist. Computationele voorspelling van Alanine Scanning en Ligand Binding Energetics in G-proteïne gekoppelde receptoren . PLoS Computational Biology, 2014; 10 (4): e1003585 DOI: 10.1371 / journal.pcbi.1003585