Populaire Berichten

Editor'S Choice - 2019

Misregulated eiwitafbraak bevordert leukemieën en hersenkanker

Anonim

Een enzym dat verantwoordelijk is voor de afbraak van specifieke aminozuren in voedsel speelt een sleutelrol bij de ontwikkeling van leukemieën en hersenkanker. Wetenschappers van het Duitse kankeronderzoekscentrum (DKFZ) in Heidelberg hebben nu in Nature gerapporteerd. De onderzoekers hebben daarom een ​​verrassende link gevonden tussen energiemetabolisme en de zogenaamde epigenetische code. Deze labels in het DNA van kankerstamcellen bepalen de activiteit van genen en dus veel cellulaire functies. De auteurs denken dat het blokkeren van dit enzym een ​​veelbelovende mogelijkheid is om kanker te bestrijden.

advertentie


Acute myeloïde leukemie (AML) is een agressieve vorm van bloedkanker die zeer vaak terugvalt na een geslaagde eerste behandeling. Stamcellen die resistent zijn tegen therapie worden hiervoor verantwoordelijk gehouden. Wetenschappers die werken met Andreas Trumpp van het Duitse Kankeronderzoekscentrum (Deutsches Krebsforschungszentrum, DKFZ) en HI-STEM wilden de moleculaire achtergrond van deze resistentie begrijpen. Hiertoe onderzochten ze patiëntenmonsters door de samenstelling van eiwitten van AML-stamcellen en leukemiecellen te vergelijken zonder eigenschappen van stamcellen.

De onderzoekers vonden verdacht veel van een enzym genaamd BCAT1 in de stamcellen. Deze niveaus stegen zelfs nog hoger tijdens een recidief van kanker. De onderzoekers beschouwden dit als een aanwijzing dat BCAT1 mogelijk gekoppeld is aan therapieresistentie.

Kankeronderzoekers vermoedden al geruime tijd dat het BCAT1-enzym, dat verantwoordelijk is voor de afbraak van specifieke eiwitten in voedsel, een rol speelt bij de ontwikkeling van kwaadaardige tumoren. Een team onder leiding van Bernhard Radlwimmer van DKFZ had onlangs ontdekt dat een overproductie van BCAT1 de agressiviteit van kwaadaardige hersentumoren en borstkanker verhoogt.

De twee onderzoeksgroepen hebben nu hun krachten gebundeld om te ontdekken hoe BCAT1 de therapieresistentie van leukemie-stamcellen beïnvloedt. Ze ontdekten een voorheen onbekend proces waarin een sleutelmolecule van energiemetabolisme een cruciale rol speelt. BCAT1 verlaagt de niveaus van dit sleutelmolecuul en dit leidt tot verhoogde niveaus van chemische labels in het DNA.

"Deze kleine methylgroepen die aan DNA gehecht zijn, bepalen of bepaalde genen actief of stil zijn en dus een immense impact hebben op alle cellulaire functies, " zei Simon Raffel, een van de eerste auteurs van het onderzoek.

Dit resultaat zorgde ervoor dat de twee DKFZ-teams nauwlettend in de gaten hielden, omdat in andere 30% van de AML-gevallen defecten in andere enzymen tot hetzelfde gevolg leiden: ze verhogen kankerbevorderende methylatie van DNA. AML staat bekend om een ​​extreem heterogeen patroon van genetische veranderingen. Echter, verkeerd gereguleerde methylatie met zijn drastische gevolgen voor de hele cel lijkt een algemeen kenmerk van deze kwaadaardige ziekte te zijn.

De bevinding dat BCAT1 kanker bevorderende methylatie in AML-stamcellen en andere kankerstamcellen stimuleert, biedt nieuwe opties voor therapie: "Een blokkade van het enzym met een doelgericht middel zou DNA-methylering kunnen normaliseren en daardoor de verspreiding van kanker en therapieresistentie kunnen verminderen"; Trumpp zei.

advertentie



Verhaal Bron:

Materialen geleverd door het Duitse kankeronderzoekscentrum (Deutsches Krebsforschungszentrum, DKFZ) . Opmerking: inhoud kan worden bewerkt voor stijl en lengte.


Journal Reference :

  1. Simon Raffel, Mattia Falcone, Niclas Kneisel, Jenny Hansson, Wei Wang, Christoph Lutz, Lars Bullinger, Gernot Poschet, Yannic Nonnenmacher, Andrea Barnert, Carsten Bahr, Petra Zeisberger, Adriana Przybylla, Markus Sohn, Martje Tönjes, Ayelet Erez, Lital Adler, Patrizia Jensen, Claudia Scholl, Stefan Fröhling, Sibylle Cocciardi, Patrick Wuchter, Christian Thiede, Anne Flörcken, Jörg Westermann, Gerhard Ehninger, Peter Lichter, Karsten Hiller, Rüdiger Hell, Carl Herrmann, Anthony D. Ho, Jeroen Krijgsveld, Bernhard Radlwimmer, Andreas Trumpp. BCAT1 beperkt αKG-niveaus in AML-stamcellen die leiden tot IDHmut-achtige DNA-hypermethylatie . Natuur, 2017; DOI: 10.1038 / nature24294